La anemia es uno de los signos más comunes encontrado en pacientes con enfermedades infecciosas, inflamatorias y neoplásicas; esta suele ser un indicador del grado de actividad de la enfermedad. El término anemia de los procesos crónicos se refiere a un síndrome que involucra gran parte de estos procesos. Los trastornos del metabolismo y homeostasis del hierro que ocurren en la misma provocan hiposideremia con hiperferritinemia en la generalidad de los casos. En esta revisión se exponen las características clínicas y de laboratorio afines con esta entidad, así como algunas consideraciones terapéuticas.
DeCS: ENFERMEDAD CRÓNICA / terapia; ANEMIA / terapia; FERRITINA; HIERRO; HOMEOSTASIS; TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HIERRO / fisiopatología; DIAGNOSTICO DIFERENCIAL.
Las personas que sufren de una enfermedad infecciosa, neoplásica o autoinmune desarrollan frecuentemente una anemia que es llamada anemia de los procesos crónicos (APC),1 la que fue establecida como entidad clínica en 1962.2 Generalmente la severidad de estas anemias es moderada y raramente son sintomáticas o requieren de terapia.3
La razón para asumir que las anemias observadas en un grupo de desórdenes clínicos crónicos están relacionadas, es que ellas tienen ciertos rasgos comunes, como la existencia de una hipoferremia, que se expresa en niveles de hierro sérico y saturación de la transferrina disminuidos, en presencia de reservas tisulares o reticuloendoteliales de hierro aumentadas, reflejadas por niveles normales o elevados de ferritina sérica, acompañados de una velocidad de producción de eritrocitos reducida. La concentración de transferrina y los conteos de reticulocitos son normales o algo reducidos, mientras que los niveles de receptores solubles de la transferrina están ligeramente aumentados. 4,5 Debido a esta combinación única de rasgos característicos se ha sugerido el nombre de anemia sideropénica con siderosis reticuloendotelial.6 No obstante, se prefiere continuar con el nombre de anemia de los procesos crónicos hasta que se llegue al total esclarecimiento de la patogénesis de esta entidad, lo que guiará a una designación más adecuada de esta.
En las denominadas APC no se incluyen las anemias causadas por infiltración medular, masiva, hemólisis, insuficiencia renal, enfermedad hepática o endocrinopatía, aún cuando estas enfermedades son crónicas.7 Los desórdenes clínicos comúnmente asociados con la anemia de los procesos crónicos se resumen a continuación:7,8
- Infecciones crónicas:
• Pulmonares: abscesos, neumopatías inflamatorias crónicas, tuberculosis, empiemas, etc.
• Endocarditis bacteriana subaguda.
• Enfermedad inflamatoria pélvica.
• Osteomielitis.
• Infección crónica del tracto urinario.
• Infecciones micóticas crónicas.
• Meningoencefalitis complicadas.
• Infecciones virales, entre ellas el VIH.
- Inflamaciones crónicas no infecciosas:
• Artritis reumatoide.
• Fiebre reumatoidea.
• Lupus eritematoso sistémico.
• Trauma severo.
• Daño térmico.
• Abscesos estériles.
• Vasculitis.
- Enfermedades malignas:
• Carcinomas.
• Enfermedad de Hodgkin.
• Linfomas no Hodgkin.
• Leucemias crónicas.
• Mieloma múltiple.
- Misceláneas:
• Hepatopatías crónicas.
• Fallo cardíaco congestivo.
• Tromboflebitis.
• Enfermedad esquémica cardíaca.
- Otras.
FISIOPATOLOGÍA
La fisiopatología de la APC implica una interacción intensa entre el tumor o proceso crónico y el sistema inmune; esta interacción conduce a la activación del macrófago y al incremento en la expresión de varias citocinas.9 Elevadas concentraciones de estas se han reportado en trastornos asociados con dicha entidad, y se consideran como factores potencialmente envueltos en la fisiopatología de la APC.10
El incremento de citocinas inflamatorias como el interferón gamma (INF ), la interleucina 1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (FNT), tienen un impacto negativo en la diferenciación de los precursores eritroides, en la producción de eritropoyetina (Epo) y contribuyen al defecto en la utilización del hierro.
El INF estimula a los macrófagos a producir IL-1 y FNT, y entre los 3 son los responsables de la producción de la anemia por varias vías.
Anemia Aplasica
SIA: sustancia inductora de la anemia; INF: interferón gamma; FNT: factor de necrosis tumoral; IL-1: interlucina 1; PNM: polimorfonuclear; UFC-E: unidades formadoras de colonias eritroides.
• Acortamiento de la sobrevida del glóbulo rojo.
• Disminución de la producción de Epo.
• Respuesta ineficaz de la médula ósea a la anemia y a la Epo.
• Daño en la movilización y la utilización del hierro del sistema reticuloendotelial.
En este último mecanismo desempeña un papel importante la producción de lactoferrina por los gránulos específicos de los neutrófilos, al ser estimulado este por la IL-1. La lactoferrina (Lf), tiene una mayor afinidad por el hierro que la transferrina y se une con este, transportándolo al interior del macrófago para su almacenamiento, lo que contribuye a la hipoferremia.9
En el caso específico de los procesos neoplásicos, algunos investigadores han planteado la existencia de una sustancia inductora de la anemia como responsable de la disminución de la vida media de los eritrocitos.9
En el VIH, la causa de la anemia es multifactorial, en ella se involucran las infecciones, enfermedades malignas asociadas, déficit de vitaminas y minerales, sangramientos, hemólisis y frecuentemente está relacionada con la utilización de drogas como la zidovudina. En un estudio reciente se planteó que debe también incluirse el parvovirus B19 y el virus de Epstein-Barr para el diagnóstico diferencial de la anemia crónica en pacientes con VIH.8,11-13
Metabolismo del hierro
El perfil férrico característico de la anemia de los procesos crónicos es una concentración de hierro sérico reducida, unido a una disminución moderada de la concentración de transferrina, y por lo tanto, de la capacidad total de fijación de hierro por la transferrina, que resultan en una saturación de esta proteína subnormal, pero mayor que la que se observa en pacientes con anemia por deficiencia de hierro.5,8
En pacientes con infecciones, la hipoferremia se desarrolla tempranamente en el curso de la enfermedad, frecuentemente dentro de las primeras 24 horas, y se observa aún en enfermedades febriles agudas.14-16 La disminución en los niveles de transferrina ocurre más lentamente que la disminución de los niveles de hierro sérico, probablemente debido a la mayor vida media de la transferrina (8 a 10 días)17 que la del hierro (90 minutos), y producto de sus funciones metabólicas diferentes.
Si la infección es de corta duración, el hierro sérico retorna a la normalidad y la anemia no se desarrolla; por su parte, en enfermedades prolongadas, el hierro sérico permanece bajo tanto como dure la actividad de la enfermedad. Cuando el desorden desaparece, la anemia es corregida antes que el nivel de hierro sérico retorne a la normalidad. El grado de hipoferremia está relacionado con la severidad de la enfermedad de base.18
La mediciones de ferritina son probablemente el mejor indicador bioquímico del estado del hierro en el sistema reculoendotelial, y resulta una investigación muy útil en la valoración de las reservas medulares del hierro en pacientes con concentraciones bajas del mineral en suero.5,19
En estado basal, la concentración de ferritina sérica está directamente relacionada con los depósitos de hierro. La disminución de la ferritina evidencia una disminución de las reservas y esto no ocurre en otras condiciones.20 Sin embargo, tanto el hierro sérico como la ferritina son considerados reactantes de fase aguda y durante la inflamación, la fiebre, la infección y los procesos neoplásicos suelen variar, condiciones en las cuales se encuentran valores más elevados de ferritina que en estado normal. En tales situaciones, la determinación de ferritina puede ser normal, aún cuando los depósitos estén agotados, lo que puede enmascarar la existencia de una verdadera deficiencia de hierro.5,19,21
Durante la anemia de los procesos crónicos se forma ferritina adicional para ayudar al secuestro del metal. Las moléculas de esta proteína que aparecen en el suero durante la inflamación contienen menos hierro que las normales,22 presumiblemente por ser recién sintetizadas. Además, algunos de los valores séricos de ferritina observados en pacientes con cáncer resultan de la producción de esta proteína por células tumorales.23 No obstante, se plantea que el grado de aumento de la concentración sérica de ferritina está influenciado por el estado de hierro del paciente.24
La deficiencia del hierro en pacientes con estados inflamatorios crónicos no es una conclusión fácil de establecer y no es poco frecuente que coexistan ambas condiciones. Un paciente con enfermedad inflamatoria crónica y una ferritina sérica menor de 30 µg/L es realmente deficiente de hierro, y uno con ferritina mayor de 200 µg/L, no es deficiente. En otras circunstancias la certeza solamente puede ser dada por un azul de Prusia en médula ósea positivo en la APC y negativo en la deficiencia de hierro.
RASGOS CLÍNICOS Y DE LABORATORIO
Anemia: desarrollo, severidad y rasgos morfológicos
Como consecuencia de la asociación con otras enfermedades, las manifestaciones clínicas de la anemia varían ampliamente y, por lo general, los signos y síntomas de la enfermedad de base enmascaran aquellos propios de la anemia. Solo en ocasiones la reducción de los niveles de hemoglobina provee la primera evidencia de la existencia de la condición primaria.6
Típicamente la anemia se desarrolla durante los 2 primeros meses de enfermedad y después no progresa, y en general, se describe como normocítica normocrómica, 6 aunque muchos pacientes presentan eritrocitos hipocrómicos ( CHCM < 310 g/L) y entre el 20 y el 50 % tienen hematíes microcíticos (VCM < 80 fL).8 Habitualmente el hematocrito se mantiene entre 025 y 040, 5,8 aunque se han observado valores menores entre el 20 y 30 % de los pacientes. 25,26
En la anemia de los procesos crónicos la microcitosis, cuando existe, no es tan marcada como en la anemia por deficiencia de hierro, y a diferencia de esta entidad, la hipocromía predece a la microcitosis en la anemia de los procesos crónicos, pero típicamente sigue al desarrollo de esta última en la deficiencia de hierro.27 Además, puede detectarse ligera anisocitosis y poiquilocitosis, pero estos cambios tienden a ser mucho menores que en sujetos con deficiencia de hierro.
Existe una correlación directa entre el grado de anemia y la severidad de la enfermedad de base, por ejemplo, las infecciones acompañadas por una fiebre pronunciada, escalofríos y supuración están asociadas con una anemia más severa que aquellas con manifestaciones sistémicas menores, mientras que en heridas infectadas el grado de anemia está relacionado con el número de microorganismos presentes.6 Asimismo, se ha observado correlación entre la severidad de la anemia y la actividad de la artritis reumatoide.26 En pacientes con enfermedades malignas la anemia es más severa cuando las metástasis están diseminadas que cuando la enfermedad está localizada, sin embargo, el desarrollo de la anemia no requiere una invasión neoplásica de la médula ósea.28,29 Generalmente los reticulocitos son normales o reducidos en número,27 sin embargo, en raras ocasiones pueden estar también ligeramente aumentados.6 Los cambios en el recuento de leucocitos y plaquetas no son consistentes, y dependen exclusivamente de la enfermedad de base.3
Otros estudios hematológicos
Los aspirados de médula ósea pueden ser difíciles de interpretar, ya que la enfermedad de base pude provocar alteración de los patrones celulares y estructurales. Sin embargo, en general, la médula es normal. La información más importante derivada de un examen de médula es su contenido de hierro. En la deficiencia de hierro hay una ausencia del mineral en los sideroblastos y los macrófagos. Sin embargo, en la anemia de los procesos crónicos solo los sideroblastos están disminuidos en número, mientras que el hierro en los macrófagos está aumentado.7 Este aumento del hierro almacenado con un nivel de hierro circulante disminuido y un número de sideroblastos reducidos, es característico de la anemia de los procesos crónicos, y no se observa en ninguna otra enfermedad.
La concentración de protoporfirina eritrocitaria libre (PEL) tiende a ser elevada en pacientes con APC,2 pero en una magnitud que no es mayor que en pacientes con deficiencia de hierro. La PEL aumenta de forma lenta y no es evidentemente anormal hasta que se ha desarrollado una anemia significativa. La determinación del PEL es una prueba que si bien diferencia pacientes con anemia de los procesos crónicos de los deficientes de hierro, no es particularmente útil en la evaluación individual.
Como se ha planteado, la distinción entre anemia por deficiencia de hierro y anemia de los procesos crónicos es difícil en algunos casos. La ferritina sérica, el hierro sérico y la saturación de la transferrina son a veces de muy poco valor para clasificar las diferentes formas de anemia. En particular la combinación anemia de los procesos crónicos-deficiencia del hierro, frecuentemente encontrada, puede ser un problema diagnóstico, ya que los niveles de ferritina sérica son elevados en pacientes con esta combinación, a diferencia de aquellos con deficiencia de hierro absoluta, donde la concentración de ferritina es francamente baja.
Como la mayoría de los receptores tisulares de transferrina se localizan en los precursores eritroides, el nivel de receptores solubles medido en el suero es directamente proporcional a la actividad eritropoyética, y refleja la masa total de receptores tisulares.27,30,31 Este parámetro proporciona una medida cuantitativa del incremento de la actividad eritropoyética, y pudiera ser una alternativa para distinguir entre ambos tipos de anemia.31,32 Adicionalmente, este indicador es afectado tempranamente en el desarrollo de una deficiencia de hierro funcional, más que otros indicadores hematológicos como la PEL o el VCM.33
Por lo tanto, la determinación de receptores solubles de la transferrina en suero permite distinguir, en algunos casos, entre ambas anemias, pues los niveles altos de receptores solubles de transferrina son característicos de la deficiencia de hierro, independientemente de si hay enfermedad crónica o no.34 En contraste, los niveles séricos de estos receptores no se afectan en pacientes con anemia de los procesos crónicos no deficientes de hierro.34-37
Hallazgos bioquímicos
Otros cambios bioquímicos frecuentemente detectados en pacientes con enfermedades crónicas reflejan alteraciones de los niveles de algunas proteínas plasmáticas conocidas como reactantes de fase aguda.38 Las concentraciones de ciertas proteínas como el fibrinógeno, la ceruloplasmina, la haptoglobina, la proteína C reactiva, el C3 y la proteína amiloide A aumentan, mientras la concentración de albúmina y transferrina disminuyen característicamente.7 El aumento de la ceruloplasmina conlleva al incremento de los niveles séricos de cobre observados con frecuencia en asociación con enfermedades crónicas.2,3 El aumento de los niveles de fibrinógeno es probablemente el factor más importante en el aumento de la velocidad de sedimentación.7
Los pacientes con enfermedades crónicas desarrollan un catabolismo proteico acelerado y un balance de nitrógeno negativo, asociado con proteólisis muscular.7 Este fenómeno resulta en pérdida muscular, aumento de la excreción de urea, pérdida de peso y afectación del crecimiento en niños. Además el catabolismo proteico genera aminoácidos que pueden ser utilizados por el paciente como fuente alternativa de energía, o como suministro de sustrato para procesos biosintéticos relacionados con la respuesta del hospedero. Niveles elevados de factor de necrosis tumoral (TNF), interleucina1 (IL-1) e interferones (INF), han sido reportadas en pacientes con enfermedades asociadas con esta entidad.7,33 El TNF es liberado de los macrocitos y macrófagos activados y está presente en el plasma de muchos pacientes con enfermedades crónicas.
Características cinéticas
La supervivencia eritrocitaria está modesta pero significativamente reducida en pacientes con APC, lo que se ha relacionado con una producción disminuida de eritropoyetina, como respuesta al estímulo fisiológico producido por las citocinas involucradas en la patogenia de esta entidad, asociado con la incapacidad de la médula ósea para compensar la reducción de la supervivencia de los glóbulos rojos.8,33
Existe poca evidencia de respuesta eritropoyética compensatoria a esta disminución de la supervivencia de los eritrocitos, y se observa poca o ninguna hiperplasia eritroide de la médula.7
Los estudios ferrocinéticos revelan que la velocidad de desaparición del hierro del plasma es rápida, y la de transporte de hierro plasmático normal o ligeramente aumentada. La incorporación de hierro al eritrocito y la cantidad del mineral transferida a los hematíes diariamente, son normales o aumentadas, mientras que la fracción de eritrocitos renovados diariamente, está aumentada.6 En resumen, los datos cinéticos indican que la anemia se desarrolla porque la médula ósea falla en aumentar suficientemente la producción de hematíes para compensar la disminución de la vida media eritrocitaria.
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